库欣综合征概述

• 定义：各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称，本共识指内源性CS
• 病因分类
  • ACTH依赖性（70% - 80%）：库欣病和异位ACTH综合征
  • ACTH非依赖性（20% - 30%）：肾上腺皮质腺瘤或腺癌、肾上腺皮质大结节性增生等肾上腺原发疾病
  • 外源性、医源性或类CS：长期应用糖皮质激素类药物导致
• 临床表现及危害
  • 代谢紊乱：糖、脂肪、蛋白质及电解质等代谢紊乱，引发向心性肥胖、皮肤紫纹、高血压、糖代谢异常、低钾血症等症状
  • 多系统受累：心脑血管疾病、感染、精神疾病、骨质疏松和骨折等多种合并症或并发症风险增加
  • 死亡率升高：未治疗或治疗后仍有皮质醇增多症患者死亡率明显升高
• 治疗目标与原则
  • 目标：尽早使患者体内皮质醇水平恢复并长期维持正常
  • 原则：明确病因后个体化治疗，手术通常为首选

磷酸奥唑司他概述

• 作用机制
  • 抑制11β - 羟化酶活性，减少肾上腺皮质醇合成和分泌
  • 抑制醛固酮合成酶，抑制醛固酮合成
  • 对皮质醇生成抑制强于美替拉酮和酮康唑
• 药代动力学特征
  • 单次空腹口服给药后迅速吸收，血药浓度达峰时间约1h，食物对吸收无显著影响
  • 体内药物暴露量随剂量增加而增加，中位表观分布容积约100L，蛋白结合率低（36.4%）
  • 消除半衰期为4 - 5h，大部分（90.6%）以代谢产物形式经尿液排泄
  • 年龄和性别对暴露量无临床意义影响，亚裔患者相对生物利用度高约20%
• 获批情况：2024年9月在我国获批用于治疗成人CS（皮质醇增多症），国内唯一获批药物
• 疗效与安全性：多项研究证实其治疗CS的有效性和安全性

奥唑司他适用人群

• 所有类型的内源性CS
• 库欣病
  • 垂体术后未缓解或复发、不适合或拒绝手术、术前并发症严重或等待手术时间长、放疗起效前
  • 手术失败或复发、术前准备、放疗未缓解
  • 成人库欣病：垂体术后未缓解或复发、不适合或拒绝手术治疗、术前并发症严重或等待手术时间长、放疗起效前
• 异位ACTH综合征
  • 术前严重皮质醇增多症或未找到原发病灶、术后复发患者
  • 肿瘤难定位、急症高皮质醇血症、不能手术或手术失败患者
  • 成人非垂体病因所致CS：术前严重皮质醇增多症、未找到原发病灶、术后复发
• ACTH非依赖性CS
  • 术前严重皮质醇增多需要及时降低皮质醇水平的患者
  • 术前准备、不适合或拒绝手术、新辅助/辅助或姑息治疗、术后复发/未缓解患者
  • 成人非垂体病因所致CS：术前严重皮质醇增多需降皮质醇水平

奥唑司他用法用量及剂量调整

• 起始剂量：1mg，每日2次口服给药，伴餐或不伴餐均可
• 剂量调整
  • 依据：临床疗效、皮质醇水平、个体耐受性及症状
  • 剂量滴定期
    • 每1 - 2周调整1次剂量，如需增加剂量，每次增加1 - 2mg
    • 尿皮质醇高且可耐受，每1 - 2周上调1次剂量，每次增加1 - 2mg bid；不耐受或皮质醇低则降低剂量
    • 每1 - 2周检测24h - UFC和血清/血浆皮质醇
  • 剂量维持期
    • 剂量个体化，亚裔患者剂量较低
    • 皮质醇水平维持正常且患者可耐受时，维持用药剂量
• 皮质醇监测
  • 指标：首选24h - UFC，也可用血清/血浆皮质醇
  • 频率：剂量滴定期每1 - 2周检测；维持期至少每1 - 2个月监测
• 漏服处理：原定下次服药时间继续服原剂量，不加倍
• 周期性CS：密切监测皮质醇，及时调整剂量

奥唑司他治疗前准备与监测

治疗前准备

• 纠正低钾血症、低镁血症和低钙血症，进行ECG检查
• 告知患者可能出现皮质醇撤退症状或肾上腺皮质功能不全表现
• 育龄女性进行妊娠试验

治疗监测

• 治疗开始1周及后续定期监测心电图和电解质水平
• 剂量滴定期每1 - 2周随访1次，监测皮质醇水平、血压、血糖、电解质和ECG
• 剂量稳定维持期至少每1 - 2个月随访1次并监测皮质醇水平

奥唑司他安全性监测及处理

• 低皮质醇症
  • 症状：恶心、呕吐、疲劳等，严重时低血压、电解质异常、低血糖
  • 处理：提前告知患者，定期监测，症状出现时降低剂量、暂停治疗或补充糖皮质激素；出现疑似症状及时寻求医疗帮助，不能及时就诊者备用糖皮质激素
• 肾上腺皮质激素前体蓄积
  • 表现：低钾血症、高血压、性激素合成增加（女性多毛、痤疮）
  • 处理：治疗前纠正低钾血症，治疗中监测，出现症状补钾、用拮抗剂或调整剂量；告知女性患者相关风险
• QT间期延长
  • 风险：剂量依赖性，可能引起心律失常；与影响QT间期药物联合给药可能致QT间期延长
  • 处理：治疗前查心电图、纠正电解质异常；治疗中定期监测，风险因素患者增加监测频率；QTc间期＞480ms心内科就诊并调整剂量或停药
• 高剂量关注：剂量大于4mg时特别关注安全性

奥唑司他药物相互作用

• 代谢特点：通过多个CYP酶系和UGT代谢，各酶介导代谢占比不超25%，与部分药物相互作用可能性低
• 其他药物对奥唑司他影响
  • 奥唑司他是多种CYP酶的底物，关注合用药物对其代谢的影响
  • 与多个CYP酶系强效抑制剂或诱导剂同时使用需谨慎：CYP3A4等强效抑制剂使奥唑司他作用增强，CYP3A4等强效诱导剂使奥唑司他作用减弱
  • 处理：监测皮质醇水平和临床症状体征
• 奥唑司他对其他药物影响
  • 是CYP2D6和CYP3A4/5的轻度抑制剂、CYP1A2的中度抑制剂、CYP2C19的轻至中度抑制剂，谨慎与治疗窗较窄的CYP2C19或CYP1A2敏感底物合用
  • 升高CYP1A2等底物药物血药浓度
• 联合用药特殊情况
  • 与影响QT间期药物联合给药可能致QT间期延长，转换治疗需考虑叠加和洗脱期
• 推荐意见：关注合用药物对奥唑司他代谢影响，谨慎与特定敏感底物合用

奥唑司他特殊人群用药

• 妊娠期：不推荐使用，育龄期女性治疗前后需避孕，治疗期间和末次给药后1周避孕
• 哺乳期：治疗期间和末次给药后至少1周停止母乳喂养
• 老年人（≥65岁）：无证据表明需要调整剂量
• 儿童：未评估安全性和有效性
• 肝功能损伤
  • 轻度：无须调整剂量
  • 中度：推荐起始剂量1mg，每日1次
  • 重度：推荐起始剂量1mg，每2日1次，傍晚服药
  • 处理：剂量调整期增加皮质醇监测频率
• 肾功能损伤
  • 各种程度：无须调整剂量
  • 中至重度：谨慎解读UFC水平，考虑替代监测方法

奥唑司他特殊情况处理

• QTc间期增至480ms以上，心内科就诊，考虑降剂量或停药
• 出现疑似低皮质醇症症状，及时就医，备用糖皮质激素

推荐意见

• 推荐意见1：用于所有类型内源性CS，不同类型CS具体适用情况明确（强推荐）
• 推荐意见2：起始剂量1mg，每日2次，根据情况调整剂量，皮质醇正常后维持并降低监测频率（弱推荐）
• 推荐意见3：治疗前告知患者皮质醇下降症状，关注高剂量安全性，纠正电解质异常并查心电图（强推荐）
• 推荐意见4：定期随访，剂量滴定期每1 - 2周，维持期至少每1 - 2个月，监测多项指标（强推荐）
• 推荐意见5：关注合用药物对奥唑司他代谢影响，谨慎与特定敏感底物合用
• 推荐意见6：综合考虑各特殊人群情况给出用药建议

临床研究数据

库欣病

• III期LINC 3研究：库欣病患者，不同阶段给药方案，各时间点完全缓解率及常见不良事件；第24周完全缓解率86%等，常见AE有恶心等
• III期LINC 4研究：库欣病患者，不同阶段给药方案，各时间点完全缓解率及常见不良事件；第12周完全缓解率77.1%等，常见AE有关节痛等
• II期LINC 2研究：库欣病患者，不同阶段给药方案，各时间点完全缓解率及常见不良事件；第10周完全缓解率84.2%等，常见AE有肾上腺皮质激素前体增加等

非库欣病CS

• II期日本研究：非库欣病CS患者，各阶段给药方案，疗效及常见不良事件；第12周mUFC降低94.47%，总缓解率77.8%，常见AE为肾上腺皮质功能不全
• 法国回顾性研究：非库欣病CS患者，不同治疗方案疗效及常见不良事件；24h - UFC水平显著降低，常见AE为肾上腺皮质功能不全

总结与展望

• 药物优势：为成人内源性CS治疗提供新选择，总体耐受性和安全性良好
• 共识意义：为奥唑司他在我国规范化临床应用提供参考
• 未来更新：随临床研究数据积累适时更新共识